Científicos del Instituto de Investigación Scripps (TSRI) en la Jolla, California (Estados Unidos), han descubierto detalles importantes de cómo una porteína llamada TRF2 realiza una crucial protección de los cromosomas, evitando que se peguen entre sí, un descubrimiento que supone un avance significativo en la biología celular y que tiene implicaciones en la comprensión del cáncer y el proceso de envejecimiento, según los propios autores del estudio, publicado en la edición online de 'Nature'.
"Las células tienden a interpretar el final de sus cromosomas como sitios dañados en el ADN y sin TRF2 se trataría de reparar esas zonas por la fusión de diferentes cromosomas juntos",
explicó el profesor asistente del Instituto Scripps Eros Lazzerini Denchi.
"La opinión prevaleciente ha sido que TRF2 tiene un papel pasivo en la clandestinidad de los extremos de los cromosomas en la maquinaria de reparación del ADN, pero nos pareció que también suprime activamente la respuesta de reparación",
añade este experto.
TRF2 es parte de una tapa protectora de proteína localizada en los extremos de los cromosomas, los telómeros. Los telómeros se acortan con cada división celular y cuando se vuelven demasiado cortos en organismos de mayor edad, por ejemplo, TRF2 ya no es capaz de localizar dónde termina el cromosoma, por lo que los extremos del cromosoma quedan expuestos y la respuesta de reparación del ADN es responsable de tejer cromosomas no nivelados entre sí. Esta acción produce cadenas de cromosomas fusionados que son inestables y pueden conducir a la muerte de la célula o, en algunos casos, a un crecimiento descontrolado que conduce al cáncer.
En 2007, como investigador postdoctoral en la Universidad Rockefeller (Estados Unidos), Lazzerini Denchi halló que TRF2 funciona en parte mediante el bloqueo de una vía de señalización especial en la respuesta al daño del ADN. En el nuevo estudio, este investigador y sus colegas de laboratorio en TSRI han explorado las funciones de TRF2 con más detalle.
"Encontramos que TRF2 utiliza un mecanismo de dos pasos para proteger los extremos de cromosomas", concretó Keiji Okamoto, becario postdoctoral en el laboratorio de Lazzerini Denchi, que fue el autor principal del nuevo estudio. Okamoto probó las funciones específicas de los cuatro dominios funcionales (regiones) que tiene TRF2 reemplazando uno o más dominios funcionales por otros ficticios no funcionales, resultando que dos de ellos tenían funciones distintas en la supresión de la respuesta al daño del ADN.
"Un dominio, llamado TRFH, localiza los bloques del factor de daño ?H2AX del ADN, el primer paso en la vía de respuesta ADN",
dijo Okamoto. Puede hacerlo mediante la inducción de un cambio estructural en los telómeros que se esconden de la maquinaria de daño en el ADN. Una región distinta de TRF2, iDDR (inhibidor de la vía de respuesta de daño del ADN), reprime activamente la transducción de las señales de daño en el ADN aguas abajo de ?H2AX.
Okamoto y sus colegas encontraron que la región iDDR funciona, en parte, mediante la contratación de una actividad enzimática asociada con la proteína supresora de tumores BRCA1. Los defectos de BRCA1 llevan a la inestabilidad genómica y un fuerte aumento en el riesgo de cáncer, lo que sugiere que los defectos de la búsqueda de nuevos BRCA1 pueden dar lugar a defectos en la protección de los telómeros también.
